Se le origini del primo oratorio francescano restano vaghe, è ben documentata la costruzione della Basilica iniziata il 3 maggio 1294, quando l'architetto Arnolfo di Cambio pone la prima pietra.
Grandiosità spaziale di questo lavoro del gotico italiano, chiarezza razionale e sobrietà degli elementi strutturali sono i cardini del progetto. La pianta è a croce egizia (a forma di T), con un interno a tre navate (lunghe metri 114,45), un coro e un transetto fitto di cappelle riservate alle famiglie più illustri: Bardi e Peruzzi fra i primi, ma anche Tosinghi, Pulci, Rinuccini, Alberti... Le pareti di queste cappelle e dell'intera chiesa verranno subito coperte di affreschi, tutti opera di Giotto o dei suoi allievi, facendo della basilica un museo della pittura fiorentina del Trecento.
Gli stessi artisti disegnarono anche le bellissime e luminose vetrate.
Nel 1442 la chiesa, terminata ma senza la decorazione della facciata, viene consacrata da papa Eugenio IV.
La facciata sarà realizzata solo nel 1857-63, negli stessi anni in cui si ricostruirà l'originario Campanile abbattuto da un fulmine.
Nuovi inserimenti architettonici arrivano grazie al mecenatismo di Cosimo "il Vecchio" de' Medici e di Andrea de' Pazzi.
Al primo si deve la Cappella del Noviziato, accanto alla sacrestia, costruita nel 1434-45 da Michelozzo e decorata da Andrea della Robbia e Mino da Fiesole; nel primo chiostro la Cappella Pazzi, progettata da Filippo Brunelleschi e iniziata intorno al 1430.
Del Brunelleschi è anche il secondo chiostro del Convento, o Chiostro Grande, realizzato dopo la sua morte da Bernardo Rossellino (circa 1453) col portale di accesso (circa 1450) di Benedetto da Maiano.
Negli stessi anni (1566-1584) Giorgio Vasari per volere del granduca Cosimo I de' Medici, realizzava i grandi altari addossati alle navate laterali.